基本信息
| 分子式 | C25H31N5O4 |
| 分子量 | 465.54 |
| 熔点 | 204-208 |
| 沸点 | 694.3 |
| 密度 | 1.2 |
| 折光率(n20D) | 1.61 |
| 存储条件 | Freezer -20℃ |
产品描述
AZD8055是一种新型的，ATP竞争性mTOR抑制剂，在MDA-MB-468 细胞中IC50为0.8 nM，与作用于PI3K亚型和ATM/DNA-PK相比，具有优异的选择性（约1000倍）。Phase 1。
靶点（IC50 & Targe）
DNA-PK,1370nM
mTOR (full length),0.8nM
mTOR (truncated),0.13nM
PI3Kα,3590nM
PI3Kδ,3200nM
mTOR,0.8 nM (MDA-MB-468 cells)
体外研究
AZD8055作用于所有 PI3K亚型 (α, β, γ, δ) 和其他近PI3K激酶家族(ATM和DNA-PK)显示出低活性。AZD8055抑制mTORC1(p70S6K 和4E-BP1) ，mTORC2 (AKT) 和下游蛋白的磷酸化。AZD8055完全抑制4E-BP1抗Rapamycin 的T37/46 磷酸化位点, 导致明显抑制cap-dependent 转译作用。AZD8055有效抑制U87MG, A549和H838 细胞增殖， IC50分别为53, 50，和20 nM。AZD8055作用于H838和A549细胞，也诱导自体吞噬和增加LC3-II 水平。[1] AZD8055降低白血病细胞增殖和细胞周期进展, 降低白血病祖细胞的无性系生长，且在白血病细胞中诱导caspase依赖的细胞凋亡，但是作用于正常未成熟的CD34+ 细胞时不会产生这种诱导作用。[2] AZD8055 抑制儿科临床前期测试计划(PPTP)细胞系，IC50 为24.7 nM，且在EFS 分布时诱导产生明显区别。[3]
体内研究
AZD8055 按2.5/10 mg/kg剂量作用于U87MG和A549移植瘤抑制pS6和pAKT，导致肿瘤生长受抑制。AZD8055按10/20 mg/kg剂量处理多种移植瘤包括U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620, PC3和MES-SA时，显示出明显的抗癌活性。[1] AZD8055诱导肿瘤体积下降约40%, 伴随着AKT, S6K，和SGK蛋白激酶磷酸化的切除。用AZD8055 (5mg/kg, 每天2次) 和SAHA (100 mg/kg/每天)处理PTEN+/−LKB1+/hypo 移植瘤，导致肿瘤生长全部受抑制，且对鼠mTORC1和mTORC2信号抑制没有副作用。[4]
激酶实验
抑制mTOR的细胞为基础的测定实验:
通过高通量筛选细胞检测法，使用MDA-MB-468细胞，测定mTORC1 和mTORC2活性。用增加浓度的AZD8055处理细胞2小时。温育到最后时，细胞进行固定，冲洗，用p-Akt（S473）抗体和p-S6（S235/236)抗体探测。用激光扫描仪检测磷酸化水平。
细胞实验
Cell lines: U87MG, A549，和H838 细胞
Concentrations: 溶解在DMSO中，作为10 mM 储备液, 0.001-1.0 μM
Incubation Time: 72到96小时
Method: 用AZD8055处理细胞72到96小时， 用0.03 mg/mL Hoechst 33342染色细胞核，用1 μg/mL 吖啶橙染色酸性小囊泡染色。通过ArrayScan II平台在450和536纳米处获得图像，测量酸性小囊泡的百分数和细胞数量。进行LC3测评，用10 μg/mL e64d/抑肽素处理细胞30 到90分钟，然后和AZD8055温育。细胞溶解在冰上，通过免疫印迹法分析。
(Only for Reference)
动物实验
Animal Models: U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620, PC3 and MES-SA U87-MG和A549细胞建立在无病原体，雌性裸鼠体内(nu/nu:Alpk)。
Formulation: 溶解在captisol中 (CyDex, pH 3.0)，稀释到最终captisol浓度为30% (w/v)。
Dosages: 2.5-20 mg/kg
Administration: 口服饲喂，每天1到2次。
(Only for Reference)
参考文献
[1] Chresta CM, et al. Cancer Res, 2010, 70(1), 288-298.
[2] Willems L, et al. Leukemia, 2011, doi: 10.1038/leu.2011.339.
[3] Houghton PJ, et al. Pediatr Blood Cancer, 2012, 58(2), 191-199.
[4] García-Martínez JM, et al. Br J Cancer, 2011, 104(7), 1116-1安全信息
| 防范说明 | P262 |
