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TG-101348

品牌
J&K
CAS
936091-26-8
货号
9000042
规格纯度
98%, 是 JAK2 的选择性抑制剂, IC50为3 nM,比对JAK1和JAK3的选择性高35,334倍
参考价格
798 *本价格含增值税费
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数量
-+
产品介绍:

基本信息

分子式C27H36N6O3S
分子量524.68
存储条件Freezer -20℃

产品描述

Fedratinib (SAR302503, TG101348)是一种选择性JAK2抑制剂,在无细胞试验中IC50为3 nM,作用于JAK2比作用于JAK1和JAK3选择性高35和334倍。Phase 2。

靶点(IC50 & Targe)

FLT3,15nM

JAK2,3nM

JAK2 (V617F),3nM

RET,48nM

体外研究

TG-101348也显著抑制JAK2 V617F, Flt3和Ret,IC50分别为3 nM, 15 nM和48 nM。TG101348对密切相关的JAK3的IC50高300倍以上,对JAK1和TYK2家族抑制效果不强。TG101348抑制有JAK2V617F突变的人红细胞白血病细胞系,以及一种表达人JAK2V617F(的Ba/F3 JAK2V617F)鼠前B细胞系的增殖,IC50分别是305 nM 和270 nM。G-101348也抑制亲本Ba/F3细胞的增殖至一般水平,IC50约为420 nM。TG101348降低STAT5磷酸化的浓度和抑制细胞增殖所需的浓度一致。TG101348以剂量依赖的方式诱导HEL和JAK2V617F Ba/F3细胞的凋亡。TG101348在浓度高达10 μM时对正常人真皮成纤维细胞没有促凋亡活性。[1] TG101348降低GATA-1的表达,这和erythroid-skewing JAK2V617F+祖细胞分化有关,并且抑制STAT5和GATA S310的磷酸化。[2] TG101348抑制HMC-1.1(KITV560G)细胞的增殖,活性低于HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G)细胞,IC50分别为740 nM和407 nM。[3]

体内研究

TG101348有治疗JAK2V617F相关的骨髓增生性疾病(MPD)的潜力。在TG101348处理的动物中血细胞比容和白细胞计数有统计学显著减少,以剂量依赖性减少/消除髓外造血,至少在某些情况下,表现为衰减性骨髓纤维化,具有替代终点,包括减少/消除的JAK2V617F疾病负担,抑制内源性红细胞集落的形成相关,在体内抑制JAK-STAT信号转导。有没有明显的毒性并对T细胞数量无影响。[1] TG101348(120 mg/kg)口服显著抑制体内光伏红系祖细胞分化。[2]

激酶实验

无细胞激酶活性测定:

TG101348 的IC 50值使用Invitrogen公司的223激酶试剂盒测定,其中包括JAK2和JAK2V617F,或者Carna Biosciences的所有Janus激酶家族成员试剂盒,包括JAK1和TYK2。ATP浓度设定为激酶的Km值。

细胞实验

Cell lines: EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL和K562细胞

Concentrations: 溶解在DMSO中至终浓度约10 μM

Incubation Time: 72小时

Method: 约2×103细胞接种到微量滴定板的孔中,加入含指定浓度抑制剂的100μLRPMI-1640培养基。TG101348温育72小时,50 μL XTT染料加入到每个孔中并孵育4小时,在CO2培养箱中培养。有色甲臜产物用分光光度法在450nm处测定在650nm处校正。50%的抑制作用(IC50)的浓度用GraphPad Prism 4.0软件确定。所有的实验都重复3次,并且结果和未处理的细胞的生长做比较。EpoBa/F3 JAK2V617F,Ba/F3p210,HEL和K562细胞凋亡是用DMSO和TG101348浓度的增加诱导来确定。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: C57BL / 6小鼠静脉注射表达JAK2V617F的全骨髓

Formulation: 溶解DMSO,生理盐水稀释

Dosages: 约120 mg/kg

Administration: 口服,两天一次

(Only for Reference)

参考文献

[1] Wernig G, et al. Cancer Cell, 2008, 13(4), 311-320.

[2] Geron I, et al. Cancer Cell, 2008, 13(4), 321-330.

[3] Lasho T, et al. Leukemia, 2010, 24(7), 1378-1380.

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