基本信息
| 分子式 | C19H14Cl2N2O3S |
| 分子量 | 421.30 |
| 熔点 | 179-181 |
| 沸点 | 561.6 |
| 闪点 | 293.4 |
| 密度 | 1.44 |
| 折光率(n20D) | 1.6400 |
| 存储条件 | Freezer -20℃ |
产品描述
Vismodegib (GDC-0449)是一种新型有效的，特异性hedgehog抑制剂，无细胞试验中IC50为3 nM，也会抑制P-gp，IC50为3.0μM。
靶点（IC50 & Targe）
Hedgehog,3 nM (cell free)
P-gp,3.0 μM
ABCG2,1.4 μM
体外研究
GDC-0449有效抑制hedgehog通路，是一种新型及特定合成的小分子抑制剂，IC50为3nM。[1] GDC-0449作用于Hedgehog信号通路，阻断Hedgehog配位体，即细胞表面受体PTCH 及SMO的活性，从而阻断Hedgehog信号通路。在组织生长和修复方面，Hedgehog信号通路意义重大。Hedgehog通路信号的异常激活，及不受控制的细胞增殖，可能与Hedgehog配位体，即细胞表面受体PTCH 及SMO的突变有关。在体外，GDC-0449在不抑制胰脏细胞增殖的前提下阻止原代胰脏移植物的生长，这项结果最近已经应用到临床。GDC-0449也抑制ABCG2, P-糖蛋白, 及和MDR有关联的重要MRP1 ABC载体。GDC-0449也阻断其他多种ABC载体。ABC载体属于一个膜蛋白家族，它的过量表达和耐药性有关，这也是治疗癌症的一个重大障碍。GDC-0449强抑制两种ABC载体，ABCG2/BCRP和ABCB1/P-糖蛋白，也温和抑制ABCC1/MRP1。在ABCG2过量表达的HEK293细胞中, GDC-0449可以提高荧光ABCG2底物BODIPY-哌唑嗪的保持力，也可用米托蒽醌再次处理这些细胞，产生抗肿瘤的ABCG2底物。实验使Madin-Darby犬的肾脏细胞中过量表达P糖蛋白或者MRP1，GDC-0449 提高了钙黄绿素-AM的保持力，然后载用秋水仙素处理这些细胞。另外，用米托蒽醌,托泊替康,SN-38处理的过量表达ABCG2的人类非小细胞肺癌细胞NCI-H460/par和NCI-H460/MX20，用GDC-0449再次处理。GDC-0449 作用于ABCG2 和 Pgp 的IC50值分别为1.4μM和 3.0 μM。[2]GDC-0449 改变细胞内Ca2+ 平衡，且作用于抗cisplatin的肺癌细胞， 抑制细胞生长。[3]
体内研究
GDC-0449已经用于治疗动物模型的成髓细胞瘤。[2] GDC-0449 抑制原代胰腺移植瘤生长，但是不抑制细胞增殖。GDC-0449按25 mg/kg 以上剂量口服给药髓母细胞瘤Ptch(+/-)异体移植物模型，引起细胞衰退，按92 mg/kg剂量处理两种配位体依赖的结肠直肠癌模型D5123和1040830，每天处理两次，抑制肿瘤生长。分析Hh通路活性和 PK/PD 模型显示GDC-0449抑制 Gli1，IC50值与GDC-0449作用于髓母细胞瘤和D5123模型的IC50值差不多(分别为0.165 μM ±11.5% 和0.267 μM ±4.83%)。[4]
细胞实验
Cell lines: MDCKII细胞
Concentrations: 20 μM
Incubation Time: 2小时
Method: MDCKII细胞按每孔3x105密度接种在24孔板中。培养液包含不同药物，实验组为50 µM VP,50 µM吲哚美辛,或者20 µM GDC-0449溶解在DMSO中，对照组只含有DMSO。然后加入非荧光的钙黄绿素-AM，最终浓度达到1.0 µM。然后在37oC温育2小时。细胞用含Ca2+,Mg2+的Hank's平衡盐溶液buffer冲洗2次，然后震荡1小时溶解在含0.01% Triton X-100的磷酸缓冲液中，然后放在4oC下过夜。溶解的物质然后转移到96孔板上，钙黄绿素引起的荧光信号用分光光度法定量。所有的实验操作需在暗中进行，所有的读数用平均值±SEM表示。
(Only for Reference)
动物实验
Animal Models: Ptch(+/-)异体移植物模型
Formulation: In 0.5% methyl-cellulose, 0.2% tween-80
Dosages: 25 mg/kg,92 mg/kg
Administration: 口服
(Only for Reference)
参考文献
[1] Scales SJ, et al. Trends Pharmacol Sci. 2009, 30(6), 303-312.
[2] Zhang Y, et al. Neoplasia. 2009, 11(1), 96-101.
[3] Tian F, et al. Anticancer Res. 2012, 32(1), 89-94.
[4] Wong H, et al. Clin Cancer Res. 2011, 17(14), 4682-4692.
安全信息
| 图形或危害标志 |  |
| 危险说明 | H361 |
| 防范说明 | P201 P308+P313 |
